别让食品摧毁你的肝脏——吃出来的肝病

210世纪九十年代中期的一天，一个病人来到了加州大学圣迭戈分校的医学中心，当他走进乔·拉文（JoelLavine）的办公室时，他还不知道自己病得有多利害。这是一个病态的胖子，身上长着一种称为“黑棘皮病”的褐斑，从脖颈后部一直延伸到腋窝，这说明他的身体多半出现了胰岛素抵抗，也就是说，他的细胞已没法对控制血糖的胰岛素产生正常反应了。

活检显示，这名病人的肝脏已遭到了相当的破坏：大量脂肪挤进细胞，压扁了细胞核及其他细胞器。瘢痕组织驱逐健康细胞，造成了肝硬化。病人长着一名中年酗酒者才有的肝脏，而实际上，他只是个8岁的儿童。

在拉文这个儿童肝病学家看来，眼前的这名男孩明显是患上了“非酒精性脂肪肝炎”（nonalcoholicsteatohepatitis，简称NASH）。这类疾病一般与肥胖有关，病人的肝脏内积聚了过量脂肪，而且正如它的名字所显示，这些脂肪并不是来自饮酒过量；虽然过量饮酒也会引发严重的脂肪肝。由于NASH能够摧毁肝脏，病人可能需要肝脏移植，或许还会死去。

医院工作，当时他就遇到过几例NASH的儿童患者，但是到了圣迭戈，他发现情况完全不同，这里有庞大的西班牙裔人群，NASH在儿童中间“可谓猖獗”。每一个星期都有十几个怀疑得了这类疾病的孩子到他的办公室来求诊。“很明显，这已算得上是一种传染病了。”现在，拉文已转到哥伦比亚大学内科与外科学院工作。

这类“传染病”已散布到了全美国，这是我们的肝脏为高热量饮食和静态生活方式付出的代价。在美国，即便不酗酒的人中间，也有大约有两到三成人的肝脏里携带了过量脂肪，而这就是NASH的先兆。眼下，NASH乃至开始在一些看似不可能的地方冒了出来，比如印度农村。巴黎比提耶-医院的肝病学家弗拉德·拉特祖（VladRatziu）指出：“这正在成为一个全球性的重大问题。”

医生和研究者都表示这个问题值得耽忧，由于肝脏内的脂肪积聚虽然说以良性占多数，但是在这些肝脏堆积了脂肪的人中间，有大约30％会发展成NASH，而随之而来的可能就是肝功能衰竭、肝癌和死亡。对NASH，现在无药可治；对许多患者，移植一只新的肝脏是唯一的办法。眼下NASH已是肝脏移植的第二大缘由，而据印第安纳大学医学院那伽·查拉桑尼（NagaChalasani）的说法，到年它就可能升上第一，由于到了那时，丙型肝炎会得到新一代抗病毒药物的控制，它将不再是肝功能衰竭的最大缘由，由此产生的移植需求也会下落，并为NASH取代。

与此同时，NASH的发展与恶化的轨迹也变得清晰了起来，这使得制药公司跃跃欲试。眼下已有20多种潜伏的药物正处在开发的某一个阶段，有几种还在前期的临床试验中取得了佳绩。尤其是一种称为“奥贝胆酸”（obeticholicacid）的，最近使研究者备受鼓舞，它能减轻NASH的一个严重后果，即肝脏瘢痕（liverscarring）。拉文表示，现在正是NASH医治史中的一个“关键时刻”；拉特祖也预测：“5年以后，最少会有一种疗法取得批准。”

不饮酒，不代表一定不会得肝病

过去几十年里，NASH始终没有得到认可，这主要是由于医生们总是把它和酒精性脂肪肝炎、也就是ASH混为一谈。ASH的症状一样是脂肪在肝脏内淤积，只不过它是由酗酒引发的。弗吉尼亚大学夏洛茨维尔分校的肝病学家斯蒂芬·考德威尔（StephenCaldwell）说，有的病人肝脏里脂肪淤积却否认酗酒，但医生还是咬定他们在暗中狂饮。在那些医生看来，“如果你有肝病，你就一定酗酒。”

直到年，梅奥诊所（MayoClinic）的尤根·路德维希（JurgenLudwig）和同事才在“ASH”前面加上了“N”，以此描写一群肝脏被脂肪破坏、却没有酗酒习惯的病人。拉文介绍说，在那以后又发现的大量得了NASH的儿童，这才完全扫清了医生们尚存的一点怀疑，使他们相信这类疾病确切与酒精无关。

到今天，肝脏里的过剩脂肪已很容易用成像技术发现，但是要肯定有多少人患上了NASH这类严重的脂肪肝，就比较辣手了。德州布鲁克陆军医学中心的肠胃病学家斯蒂芬·哈里森（StephenHarrison）指出：“要确诊患者是不是得了NASH，唯一的办法就是肝脏活检。”他说，这类检查只要“在皮肤上划道口子”，无需开膛破肚，但病人还是常常谢绝，这使得NASH的普遍性很难肯定。照研究者的估计，它在人群中的发病率在2％到5％之间。

德州大学西南医学中心的份子生物学家杰伊·霍顿（JayHorton）指出，归根到底，脂肪肝是一种“热量过量致使的疾病”。人体吸收的热量多于消耗的热量，就会引发一连串复杂变化，并终究改变肝脏的特点。

许多从饮食中取得的脂肪酸会进入血流、抵达肝脏，再由肝脏指挥，输送到身体的各个部份。正如密苏里大学哥伦比亚分校的营养生理学家伊丽莎白·帕克斯（ElizabethParks）所说，“肝脏是人体的交通警察”，生产脂肪的原料怎样分配，全靠它的引导。肝脏本身很少贮存脂肪。帕克斯表示，一个身体健康的70千克男性，他体内的脂肪大约是14千克，其中驻留肝脏的只有克。“这个数量实在很小，而且肝脏还有许多办法摆脱它们。”她说。

但是在有些人身上，肝脏却变成了容器，开始囤积一种叫做“甘油3酯”的脂肪变体。有时甘油三酯会大量堆积，而这时候的肝脏，用拉文的话来讲，“就像一块黄油”。除食品中的脂肪酸，研究者还发现了肝脏脂肪的另两个来源。1是肝脏以外有一种“脂肪细胞”（adipocytes），它们会源源不断地释放内部的脂肪，而这些脂肪最后也会抵达肝脏。2是肝脏本身也会合成一些脂肪。

这三个来源都会加重脂肪肝。最近，帕克斯和她的团队又展现了肝脏是如何给本身制造灾害的。她们让志愿者吃下用放射性化合物做了标记的食品，以此追踪自由脂肪酸的合成，而自由脂肪酸正是甘油3酯出现的预兆。结果发现，得了脂肪肝的人，在肝脏中制造的自由脂肪酸比健康人群多三倍。这个结果发表在去年的《肠胃学》（Gastroenterology）杂志上。

查拉桑尼认为，在诸多可能致使肝脏内淤积脂肪的代谢异常当中，胰岛素抵抗是一个关键。食品中的营养多余，常常会致使细胞对胰岛素的反应下降，由此使得脂肪通过几种方式在肝脏内堆积。比如，胰岛素在正常情况下会促使脂肪细胞停止分泌脂肪酸。但是帕克及其同事却在去年的研究中发现，产生了胰岛素抵抗的脂肪细胞会继续往血液中注射脂肪酸。一般来说，肝脏能够输出甘油3酯，从而摆脱一部分脂肪，但是胰岛素抵抗却会使它合成更多甘油3酯、使原来的排放机制不堪重负。

还有一些因素也可能引发脂肪在肝脏中的自然增长，像是肠道中的微生物，或遗传基因。举例来说，如果代谢基因PNPLA3产生了特定的变异，就会增加脂肪肝的危险。

当脂肪堆积进展到脂肪肝炎

脂肪堆积常常带来许多健康问题，比如肥胖症和糖尿病，不过哈里森指出，肝脏的这些过剩负担也未必会致人死亡，患者很有可能“带着脂肪肝活到老年。”

但是，对病情发展到NASH的人，情况就不那末妙了。他们中有25％会出现肝硬化的症状，并因此失去肝功能。和病情较为温和的脂肪肝病人相比，NASH患者常常表现出两种特殊的病状：1，随着白细胞渗透肝脏，肝脏的炎症更加严重；2，肝脏中数量最多的肝实质细胞产生“气球样变”（ballooning），肿胀到原来的两倍大，而这就是肝实质细胞凋亡的预兆。

这两个现象继续发展，就会引出另一个险恶的症状：纤维化，也就是富含蛋白胶原的瘢痕组织大量生长。随着瘢痕的散布，肝脏的各个区域被接连占据，健康的细胞也愈来愈少，这有时就会致使肝功能衰竭。肝硬化还会引发肝癌，不过其中的病变规律研究者还没有弄清。

加州大学圣迭戈分校的肝病学家罗希特·隆巴（RohitLoomba）指出，现在最大的问题、也就是为何三分之一的脂肪肝患者会发展出NASH，还没有答案。有的科学家认为，也许脂肪本身就对肝脏细胞有毒，也有一些证据显示炎症和氧化应激才是罪魁祸首。

瘢痕组织是不是会在布满脂肪的肝脏中散布，也许还要看肝脏的自我修复能力。杜克大学医学中心的肝病学家安娜·梅·迪尔（AnnaMaeDiehl）和同事发现，NASH患者的肝脏修复功能都出现了过失，缘由是一条份子信号通路过分活跃，而正常情况下，这条通路只在个体发育阶段比较活跃。在胚胎中，有一种“刺猬蛋白”同其他蛋白一起塑造了脑、肾脏、肠道和其他身体器官。等到个体长大成人，这条通道就会在肝脏中关闭，但是如果肝脏遭到损伤，它又会重新开启。在它的刺激之下，某些肝脏细胞就转变成了制造瘢痕的细胞。迪尔和她的同事认为，在NASH患者体内，那些产生气球样变的肝实质细胞可能就罪魁。她们在年的《病理学杂志》（TheJournalofPathology）撰文指出，肿胀的肝实质细胞会制造大量蛋白、打开刺猬通路。

眼下医生对NASH患者还没有甚么医治办法，只是建议他们少吃、多运动。如果一个患者的情况恶化到了肝脏开始衰竭，也许他就要接受移植手术了。但是考德威尔表示，目前看来，“要挽救一个病得很重的人，手段还是有限。”

这个严峻的现实也许很快就会改变。许多生物技术和制药公司都已启动了NASH药物的研发工作，吸引它们的是对长时间药物的巨大潜伏需求——有人估计，这类药物的市场将到达每一年亿美元。研究者们已实验、或希望实验的药物包括维生素E、专治糖尿病的匹格列酮（pioglitazone）、和大量新的合成物资。“有趣的是，它们的作用模式几近各不相同。”拉特祖说。

有一种药物称为“aramchol”，它混合了一种合成脂肪酸和胆汁酸，目前正处于2期临床试验，以肯定它能减少多少肝脏中淤积的脂肪。还有一种“cenicriviroc”，一样处于2期实验，它起初是作为抗病毒药物研发出来的，由于它能阻断免疫细胞上的若干受体份子，而这些份子正是病毒用来侵入细胞的通道。除此之外，它也许也能遏制肝脏的炎症和纤维化。

今年，最少有两种医治NASH的药物可能开始3期实验，虽然其中的一种已遭受了挫折：此前，法国制药公司Genfit研发了一款称为GFT的药物，它通过刺激份子受体来提高胰岛素的敏感性，从而促使脂肪酸的分解，着名NASH患者参与了2期临床试验。今年二月，公司宣布GFT并没有在整体上减少这些患者肝脏内的脂肪或纤维含量，但其中最严重的几个病例确切有所改良。拉提祖表示，Genfit接下来还准备招募名NASH的严重患者，并对它们展开3期临床试验。

好几个研究者都说，现在最有希望医治NASH的药物是奥贝胆酸。肝脏会分泌胆汁酸以增进肠道吸收脂肪，从而增进脂肪的管理和糖分的代谢。奥贝胆酸则是一种改进的胆汁酸，　它能刺激一种细胞受体，从而提高细胞对胰岛素的敏感性，并减少血液中的甘油3酯。

去年十一月，圣路易斯大学医学院的布兰特·诺依施万德-泰特里（BrentNeuschwander-Tetri）报告了“FLINT实验”的成果。这是一项2期临床试验，结果显示奥贝胆酸减少了NASH患者肝脏内的纤维组织，说明这类药物有可能逆转疾病的进程。拉文说道：“之前从来没有一种药物产生过这样的效果。”他本人就是这项实验指点委员会的一员。

尽管如此，研究者（和制药公司的投资人）仍然相当谨慎。就像隆巴指出的那样，现在实验的药物当中，还没有一种能使50％以上的NASH患者获益。的确，奥贝胆酸是能下降纤维化，但与此同时，它也会增加低密度胆固醇（LDLcholesterol）的含量，而低密度胆固醇又会引发心血管疾病。查拉桑尼表示，这个副作用足以使人耽忧，由于“那些病人的冠状动脉本来就很脆弱、易患心血管疾病。”不过，一项奥贝胆酸的3期临床试验还是会在今年夏天开始，名肝脏严重纤维化的患者将参与实验。对此，研究NASH的科学同行们第一次感到了希望。在诺依施万德-泰特里看来，NASH的预防和医治，终究像是一个“可以够到的目标了”。