消化 高月求教授：原发性胆汁性肝硬化研 关于彩色茧彩色茧致力于介绍最新医学前沿资讯，分享医疗经验，交换从业心得！ 打造面向临床医生、医院、医药企业和医药从业者的医学新媒体！ 最热、最新资讯逐日上午11点准时为您推送！ 导读： 原发性胆汁性肝硬化在世界各地均有产生，但其发病率的差异反应了筛查和评价的不同，而不是真正的流行率的地域差别。 原发性胆汁性肝硬化在世界各地均有产生，但其发病率的差异反应了筛查和评价的不同，而不是真正的流行率的地域差别。PBC在美国约4～15例/10万人，有家族聚集，母女、姊妹等第一代近亲中，其发病率高出正常人群许多倍。大多数患者在常规体检时血清碱性磷酸酶水平升高而被发现。其相干疾病有自身免疫性疾病、结缔组织病。该病常见于女性，女：男约为10：1，中位诊断年龄介于50～55岁之间。 1、临床特点 约90％的患者为妇女，病发年龄为30～65岁，平均50～55岁。30％～50％的无症状患者通常在常规检查中被发现。一般表现为血清碱性磷酸酶水平延续升高。临床上PBC也可分四期：①初期常有轻度乏力和间歇性瘙痒，半数有轻度肝肿大，少于1/4有脾肿大，这是血清碱性磷酸酶及g谷氨酰转肽酶增高常为唯一的阳性发现。也可有AMA阳性。瘙痒有日轻夜重的特点，黄疸可发生于瘙痒以后或同时；②无黄疸期，此期已有胆管破坏及减少，胆固醇增高，掌、跖、胸背皮肤、眼内眦有黄疣；③黄疸期，黄疸延续加深，相当于病理分期的肝纤维化期，胆管已消失，有骨质疏松、脂溶性维生素缺少、维生素D代谢障碍；④晚期，肝脾均明显增大，乏力加重，可出现腹水及门脉高压，已达肝硬化期。 2、诊断 诊断PBC应符合以下标准：①有乏力、瘙痒或伴随黄疸的胆郁表现；②抗线粒体抗体阳性，免疫荧光法31:40，或ELISA法抗M2抗体1：，常伴随IgM增高；③碱性磷酸酶和g-GT水平升高；④血清甘氨酸胆酸增高；⑤肝活检有胆管破坏、减少；⑥抗M2抗体阴性者有GP或SP存在。 （1）生化检查 碱性磷酸酶或g-GT显著升高，有轻度升高的ALT或AST，碱性磷酸酶水平升高至正常的4～5倍或更高。生化改变常与疾病分期有关。碱性磷酸酶和GGT升高程度与胆管消失相干；转氨酶水平反应汇管区周围和小叶内坏死程度。IgM升高也是1特点。血清胆红素升高可达正常上限的2倍。随着病程的进展，血清胆红素水平可达很高水平。甘胆酸浓度也可异常升高。后期有低白蛋白血症和凝血酶原时间延长。 高胆固醇血症常见，可发生于近80％的患者。LDL中度升高，在进展期，LDL可显著升高，伴脂蛋白X的存在和HDL的显著下落。血清铜蓝蛋白和血清铜水平升高、尿铜排出增加。肝内铜积聚随胆汁瘀积的病程而加重。 抗线粒体抗体（AMA）是PBC最突出的血清标志物。90％～95％的PBC患者抗线粒体抗体阳性，滴度在1：40以上。该抗体具有较高的敏感性，但其实不特异。超过25％的自身免疫性肝炎患者也可呈AMA阳性，低滴度AMA也可见于个别原发性硬化性胆管炎、药物性肝病。近年来发现AMA-M2敏感性和特异性更高，M2的抗原决定簇是定位于线粒体内膜的丙酮酸脱氢酶或2-氧-酸脱氢酶复合物的组分。抗M2抗体是PBC最特异的指标，大约95％PBC患者免疫印迹法阳性。抗M2自身抗体包括高分子和低分子量的IgM情势。在体外，其M2抗体具有抑制相应酶的催化活性。有些患者具有原发性胆汁性肝硬化的特点但AMA阴性。之前把它分类为“抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性肝硬化”，但现在认为这些患者得了“本身免疫性胆管炎”，这是一种独立的疾病，和PBC有相同的病程。 其他非特异性抗体包括抗核抗体（可见于20％～50％的PBC患者）、GP和SP抗体、类风湿因子和抗甲状腺抗体等。 （2）病理分期 PBC在组织病理学上主要表现为小叶间胆管和界板胆管的慢性非化脓性胆管炎。浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞和组织细胞。起病时首先累及汇管区直径小于70～80mm的小胆管，其上皮细胞肿胀、不规则，呈嗜酸性，胆管腔不规则，基膜崩解，被炎症细胞包围，常见有肉芽肿构成。以后病变由汇管区伸向肝实质，继而产生纤维化，最后致使肝硬化。其病变可分为4期： I期—破坏性胆管炎期——有局灶性小叶间及分隔胆管的炎症性破坏，汇管区有扩大，有炎症细胞浸润，但肝实质未累及。 II期—胆管增生期——炎症从汇管区侵入肝实质，有碎屑样坏死或称界面性肝炎，汇管区胆管开始减少，仅见伴行的动脉小分支，有胆小管增生，此期也可见肉芽肿，肝组织内有铜沉积。 III期—疤痕期——汇管区炎症细胞及胆管少或消失，有纤维化构成，并从汇管区向肝实质舒展，此期肉芽肿也不常见。 IV期—肝硬化期——汇管区－汇管区、汇管区－中央区相互连接，胆郁严重，有结节再生，此期临床上可能有门脉高压。 组织学的进展要经历许多年，目前大多数患者确诊时已属晚期，但确诊后他们可度过多年的良性无症状期。 （3）鉴别诊断 PBC多见于中年女性但少数也可见于男性，应除外其他肝内胆郁疾病和肝外胆管阻塞，和原发性硬化性胆管炎难以鉴别时可作ERCP或MRCP。 自身免疫性肝炎可能与PBC混淆，主要由于25％的这些患者可出现AMA，但自身免疫性肝炎患者AMA滴度较低。肝活检有助于鉴别。但也可见自身免疫性肝炎和PBC并存（堆叠综合征）。 本身免疫性胆管炎的肝活检病理与PBC类似，抗核抗体、抗平滑肌抗体、碳酸肝酶抗体可阳性但AMA阴性可资鉴别。 3、预后 一旦出现症状并进行性，当血清胆红素mmol/l（6mg/dl）时，存活期很少超过2年。除非作肝移植，药物医治效低预后欠佳。MayoClinic认为年龄、血清胆红素值、凝血酶原时间及水肿为估计预后有价值的指标。 4、医治 由于我们对PBC的病发机制的了解有限，尚未有可以完全逆转或治愈疾病的方法。大多数药物的运用均是基于其免疫抑制或抗炎特性。 （1）药物医治 1．熊去氧胆酸熊去氧胆酸（UDCA）是1亲水性2羟基胆酸（化学结构：3a，7b-2羟基-5b胆烷酸），最早是从中国黑熊胆汁中分离出来。进口品名优思弗为纯品熊去氧胆酸。UDCA口服剂量为13～15mg/kg/d对PBC的临床和生化有改良作用。其作用机制为细胞保护作用与利胆作用，能替换胆汁中的石胆酸，且能减低肝细胞内HLA抗原表达伴细胞因子释出减少。其缺点是价高，需长时间服用。同时服用含铝抗酸剂、消胆胺和考来替泊（colestipol）等可下降UDCA的肠道吸收。肠道吸收后，进入门脉循环。 年，Poupon等进行了标志性的前期实验，使用UDCA医治15例PBC延续2年，证实UDCA可下降肝功能指标，并改良相干症状。许多随机、双盲、安慰剂对比实验研究表明，UDCA（mg/kg/d）可改良症状（主要是减轻瘙痒）及有关胆汁郁积的生化指征（胆红素、γ-GT、碱性磷酸酶），并改良Mayo危险积分和肝脏组织学改变。在接受UDCA医治的PBC患者中，血清胆红素水平是有效的预后因素，由于UDCA医治后血清胆红素水平恢复正常伴随着临床表现的改良。目前为止最大的研究是一项加拿大多中心双盲随机对比实验，包括了例PBC患者，UDCAmg/kg/d一次给药。在该研究中，UDCA可减缓血清胆红素的升高，转氨酶、碱性磷酸酶、总胆固醇和IgM水平也较对比组有所改良。但是UDCA医治其实不延缓或减少肝移植的进行。另外，症状方面也没有显著差异。 有人对三个最大的实验进行了联合分析，旨在了解接受UDCA医治患者的不进行肝移植患者的生存率情况。结果显示，在胆红素大于1.4mg/dl的患者中，UDCA医治改良了非肝移植的生存率。UDCA的最大疗效见于IV期患者。同时肯定了四个独立的预后因素：胆红素水平增高、血清白蛋白水平下降、肝组织学分期为进展期和Mayo危险积分较高。Mayo临床中心报导表明，服用安慰剂组的病人需要肝移植的是UDCA医治组的3倍。一项5个研究的长时间随访实验的联合分析确切显示，在UDCA医治患者中，死亡或接受肝移植的危险性下落32％。 最近的研究证实，在初期PBC患者中，UDCA医治可显著延缓肝纤维化的进展。UDCA医治患者不出现广泛纤维化或肝硬化的可能性在4年是76％，8年时为61％，而安慰剂对比组中分别为29％和13％。另外，UDCA医治对门脉高压的构成有积极作用。两项对比研究表明用UDCA医治的患者产生食道静脉曲张的概率下落。Poupon等报导，在未进行肝移植的UDCA医治患者中，生存率明显高于未医治患者，但UDCA医治患者的十年生存率仍低于年龄性别相匹配的一般人群，死亡主要是由肝硬化引发的死亡而至[10]。但最近Papatheodoridis等在一项12年前瞻性随机对比实验中，将86例代偿期PBC患者随机分为UDCA医治组（n=43）和不医治组（n=43），并进行12年的随访，结果显示，41例患者出现失代偿期（UDCA22例，对比组19例），肝病相干的死亡或肝移植术33例（UDCA组33例，对比组14例）。失代偿期肝病的出现、肝病相干的死亡或肝移植的可能性在两组间没有显著差异。因此，UDCA对PBC患者远期预后和生存率的影响尚需进一步的研究证实。 总之，UDCA医治PBC具有潜伏的有效性、很好的耐受性和无显著的毒性作用，宜推荐用mg/kg/d的UDCA进行医治。UDCA与其他药物（免疫抑制剂）适用可能增强其医治效果，但目前仍限制在临床对比研究中。 2．免疫抑制剂如皮质类固醇、硫唑嘌呤、环孢素、氨甲喋呤均长时间研究未见明显效果。 3．瘙痒减缓剂消胆胺和考来替泊是可在肠道内结合胆酸和其他有机阴离子的树脂。这些树脂在5～30g/d的剂量时可减缓大多数患者的瘙痒程度。考来替泊明显较消胆胺具有较好的耐受性。酶诱导剂利福平～mg/d也可改良瘙痒，可引诱细胞色素P，增进胆酸的羟化和尿中的排除。但利福平也可干扰维生素D的吸收而加重骨质软化。雅片肽拮抗剂纳络酮naltrexone口服也可试用。 （2）并发症的医治 原发性胆汁性肝硬化的并发症包括门脉高压合并静脉曲张出血、腹水和肝性脑病，和郁胆所造成的骨质减少、脂溶性维生素缺少和高胆固醇血症。 1.门脉高压可予下降门脉压药物，有食管静脉曲张出血、腹水者医治与其他肝硬化相干医治相同。 2.骨质减少肝病时的骨质减少是维生素D缺少引发的骨质疏松或骨软化。约1/3PBC患者的腰椎骨无机盐密度低于骨折阈值。PBC患者一般不存在维生素D的25－羟化缺点，因此，无需使用较昂贵的1,25二羟化或25-羟化维生素D。通常使用～单位维生素D口服，每周三次。 3.脂溶性维生素缺少PBC患者可产生脂溶性维生素A、D、E和K吸收不良和缺少，维生素A缺少可见于20％PBC患者。当维生素A低于正常时，以每周～1单位补充医治。或在暗适应能力产生改变后才补充维生素A。需检测维生素A的水平，以避免过量补充造成肝损伤。维生素D缺少应及时纠正，以防骨质减少的产生。如果凝血酶时间延长需要水溶性维生素Kmg/d长时间医治。维生素E缺少少见，可口服维生素Emg，每天2次。 4.胆固醇血症和高脂血症UDCA可下降PBC患者的LDL胆固醇水平，他汀类降脂药如舒降之可治疗高胆固醇血症。 5.脂肪泻低脂饮食很重要，可以中链脂酸替换长链脂酸医治。胰腺外分泌不足的患者可予胰酶替换医治。细菌过度生长可中断予抗生素医治。 （3）肝移植术 肝移植术是终末期PBC患者的唯一医治选择。进行性高胆红素血症（血清胆红素水平超过～mmmol/L）和/或顽固性腹水、没法控制的曲张静脉破裂出血、一些极度疲劳和没法忍耐的瘙痒均为肝移植指征。 肝移植术的预后很好，大多数移植中心报导的1年存活率已超过90％，3～5年的存活率大约为60％～70％。肝移植术后PBC的复发达15％，但很少出现临床后果。瘙痒、黄疸、曲张静脉破裂出血等很快好转。在肝移植术后的最初3～4个月内，患者的骨质疏松可以恶化，但以后骨质丢失停止，并在2～3年内骨质恢复到正常水平。 总之，原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种以线粒体抗体阳性及IgM升高和小叶间胆管、分隔胆管的炎症性损伤为特点的慢性郁胆性疾病。抗线粒体抗体阳性或抗线粒体M2抗体、碱性磷酸酶和g-GT水平升高、肝活检有胆管破坏、减少等支持PBC诊断。初期PBC患者用13～15mg/kg/d的UDCA医治。终末期患者宜进行肝移植医治。 （4）中医药 虽然目前中医药防治PBC的临床研究报导不多，但本课题研究单位已具有丰富的临床经验，通过科学的研究方案，势必丰富PBC的临床医治手段，提高临床疗效，提升中医药防治疑难病的研究水平。 ↓↓↓更多精彩内容
