DILI2016热点DAA治疗丙型肝

陈军（医院感染科）供稿，《国际肝病》整理

　　近年来，随着直接作用抗病毒药物（directlyactingantiviralagent,DAA）的快速发展，尤其是第二代的DAA方案的推进，如Simeprevir（SMV），Sofosbuvir（SOF），Daclatasvir（DCV），Ledipasvir（LDV），Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir和Dasabuvir（3D方案）等DAA药物的应用，绝大多数丙型肝炎病毒（HCV）感染者根除HCV成为可能。但对于HCV相关肝硬化患者，尤其是Child-Pugh分级B级以上失代偿肝硬化患者，DAA是否具有肝毒性，从而可能加剧患者肝脏损伤，成为目前所　　MichealW.Fried教授首先报告了一项由全球多个学术团体和管理机构参与的HCV-TARGET研究结果：在SOF/RBV、SOF/SMV±RBV、HVN（LDV/SOF）±RBV、VKR（3D）±RBV和SOF/DAC±RBV等五类治疗方案中，基线为肝硬化患者分别有例（45.4%）、例（58.5%）、例（41.3%）、例（27.6%）和例（52.1%），其中失代偿肝硬化患者分别为例（23.9%）、例（29.2%）、例（18.6%）、47例（8.1%）和73例（27.5%）。在治疗30天以内出现新的肝脏失代偿的发生率在基线时无失代偿肝硬化的患者中不到1%，但在基线时有失代偿肝硬化的例患者中，发生新的肝脏失代偿的事件的比例为18%（例），在这例患者中，死亡17例（9%）。进一步通过Oddsratio评估提示：在基线已有失代偿肝硬化的患者，发生新的肝脏失代偿事件与一些DAA可能有关，而联合RBV可能明显提高新的肝脏失代偿事件的发生率（P＜0.），如图1。

图1.基线已有失代偿肝硬化的患者中应用DAA与新的肝脏失代偿事件发生的相关性

　　MarkAvigan博士报告了来自于JournalofHepatology杂志的两例由于使用DAA导致的严重肝损伤病例。第一例病例为HCV和HIV共感染后肝硬化失代偿期患者，采用SOF/LDV/RBV联合治疗方案，在治疗后15天，血清胆红素从基线的91μmol/L升高到μmol/L，治疗后18天胆红素升高到μmol/L，停止DAA治疗，经肝活检证实为药物性肝损伤。随后患者并发肺炎克雷白菌感染，38天后死于多器官衰竭。第二例病例为HCV基因型3型肝硬化并多囊卵巢综合征（PCOS）、甲状腺功能减退、高血压和IgA肾病患者，采用SOF/DCV/RBV联合治疗方案，治疗三周后，病情开始明显恶化，总胆红素达到μmol/L、MELD评分24。治疗22天后，肝活检显示为药物性肝损伤，停止抗病毒治疗，但病情继续恶化，总胆红素最高达μmol/L，37天后接受肝移植，目前恢复良好。

　　PoonamMishra博士就急性药物性肝损伤在HCV肝病中的识别、评估及管理进行了报告。在代偿性肝病患者，2期和3期临床试验中没有发生过严重肝损伤事件，没有出现符合Hy’s法则案例，没有因为出现肝脏疾病相关事件而需要停用DAA事件，ALT或AST升高＞5×ULN罕见（＜0.5%），而且往往是短暂的。基于以上结果，DAA对于代偿性肝病患者是安全有效的。但一旦出现下列情况任何一种，要求停药：①ALT或AST较基线水平或者最低点升高＞5×ULN；②ALT或AST较基线水平或者最低点升高＞3×ULN，同时总胆红素＞2×ULN；③ALT＞15×ULN。

　　而对于失代偿性肝病患者应该采用更为严格的标准，出现下列情况需警惕：①ALT或AST较基线水平升高＞2×ULN；②ALT或AST较治疗后最低值升高＞3×ULN；③直接胆红素较基线升高＞1mg/dL。出现下列情况，则必须停药：ALT及/或AST较基线水平或最低点升高＞10×ULN，或ALT升高＞15×ULN。

　　综上所述，尽管目前尚缺乏大量的依据证实DAA可能加重丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的肝损伤，但这种现象的发生是值得警惕的。事实上，FDA目前已对某些DAA应用于失代偿性肝病患者发出警告：由于ViekiraPak和Technivie可以导致严重肝损伤，要求生产厂商提供更多的药物安全性信息。在Child-Pugh分级B级和C级失代偿期患者，Paritaprevir、Grazoprevir、Simeprevir等由于存在肝毒性而被列为禁忌使用。

　　陈军，教授，博士生导师。现任医院肝病中心副主任。中华肝脏病学学会药物性肝病学组委员、湖南省药物性肝病学组组长，中国医师学会中西医肝病学会常委，湖南省感染病学会委员，湖南省人才培养计划感染病学学科学术带头人。

　　从医二十余年，长期从事传染病临床、教学和科研工作。擅长病毒性肝炎和其他感染性疾病的诊断和治疗，能熟练处理传染科常见病和多发病，多次负责病房临床工作和门诊工作，多次参加院内外疑难危重病人的抢救和治疗，临床工作能力在省内同行中具有一定的影响力。注重教学工作，多次脱产教学，曾获得中南大学优秀教学质量奖、湘雅医学院青年教师十佳课件奖、医院优秀脱产教师奖。　

　　以项目负责人承担了国家自然科学基金和多个省部级科研课题，长期从事乙肝相关性肝癌的研究。以第一作者或通讯作者发表论文二十多篇，其中SCI论文8篇，为多家国际著名刊物如Hepatology杂志担任审稿人。年在17届亚太国际肝病年会做特别演讲，并作为5位获奖者之一获得最高荣誉奖-主席奖（PresidentialAward）。相关研究成果获得湖南省科技进步奖三等奖、湖南省医学会二等奖。以第一完成人获得国家发明专利1项。